Sự khó khăn về giao thông thủy của con sông này làm chia cắt con người sống hai bên bờ hơn là liên kết họ. Nền văn minh được biết sớm nhất là nền văn hóa Mã Lai, Ấn Độ hóa hồi thế kỷ 1, của Vương quốc Phù Nam, trong lưu vực sông Mê Kông. Sự khai quật ở Óc Eo, gần Rạch Giá ngày nay, đã tìm thấy những đồng tiền khác xa với Đế chế La Mã. Vương quốc Phù Nam được nối tiếp bởi quốc gia Khmer Chân Lạp (Chenla) cho đến thế kỷ 5. Đế chế Khmer Angkor là quốc gia chịu ảnh hưởng của văn hóa Ấn Độ cuối cùng trong khu vực. Sau khi quốc gia này bị tiêu diệt sông Mê Kông đã là đường biên giới của các quốc gia đối đầu nhau như Xiêm và Việt Nam, với Lào và Campuchia nằm trong tầm ảnh hưởng của họ.

Người châu Âu đầu tiên thám hiểm sông Mê Kông là người Bồ Đào Nha có tên là Antonio de Faria vào năm 1540; bản đồ của người châu Âu năm 1563 có vẽ lại con sông này, mặc dù chỉ có một đoạn nhỏ ở khu vực đồng bằng châu thổ. Sự quan tâm của người châu Âu không có chung mục đích: những người Tây Ban Nha và người Bồ Đào Nha chỉ thực hiện những cuộc thám hiểm nhằm mục đích truyền giáo và buôn bán, trong khi đó người Hà Lan Gerrit van Wuysthoff đã dẫn đầu một cuộc thám hiểm đến tận Viêng Chăn (1641-1642).

Người Pháp có sự quan tâm đặc biệt tới khu vực này vào giữa thế kỷ 19, sau khi chiếm đóng Sài Gòn năm 1861 và thiết lập sự bảo hộ Campuchia năm 1863.

Cuộc thám hiểm có hệ thống đầu tiên là cuộc thám hiểm sông Mekong 1866-1868 do người Pháp là Ernest Doudart de Lagrée và Francis Garnier thực hiện. Họ đã phát hiện ra rằng Mekong có quá nhiều thác nước và những chỗ chảy xiết, không có lợi cho giao thông đường thủy.

Từ năm 1893, người Pháp mở rộng quyền kiểm soát của họ đối với con sông này tới tận Lào bằng việc thiết lập ra Liên bang Đông Dương trong những năm đầu tiên của thế kỷ 20. Điều này đã chấm dứt sau Chiến tranh Đông Dương lần thứ nhất kết thúc và người Mỹ can thiệp vào khu vực.

Sau Chiến tranh Việt Nam, những bất đồng giữa Thái Lan, Việt Nam và Trung Quốc khi đó đã hạn chế sự hợp tác của các bên trong việc khai thác tiềm năng của dòng sông này. Tuy nhiên, hiện nay các bên đã xích lại gần nhau hơn trong vấn đề này.

• Sông Serepôk, Bản Đôn, Đắk Lắk.
• Cần Thơ.
• Vĩnh Long.
• Đồng bằng sông Cửu Long.
• Mỹ Tho.
• Mỹ Tho.
• Lò gạch bên Sông Hậu.
• Khai thác cát trên Sông Tiền, một hoạt động tác động đến dòng chảy của sông.
• Lưới bắt cá trên sông Tiền.
• Nuôi cá trên Sông Tiền ở Cao Lãnh, Đồng Tháp.
• Xói lở bờ sông Tiền ở Bình Đại, Bến Tre.
• Cầu khỉ và xưởng mắm cá trên bờ sông Tiền ở Bình Đại, Bến Tre.